Home » Academie » Outil CReAT (Creatinine Renal Clearance and Adaptation of Therapy)
temps de lecture : 7 mn
Bimedoc, en partenariat avec DDI Predictor, met à disposition de ses utilisateurs l’outil CReAT (Creatinine Renal Clearance and Adaptation of Therapy). CReAT est un outil de prédiction quantitative de la variation d’exposition des médicaments chez les patients en état de souffrance rénale (insuffisance rénale et hyperfiltration rénale).
Cet outil informe les professionnels de santé des adaptations recommandées des posologies de médicaments à la fonction rénale, estimée par la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft & Gault ajustée au poids idéal.
Présentation du modèle de prédiction de l’exposition au médicament
Les éléments présentés dans cette partie sont issus des travaux de l’équipe Evaluation et Modélisation des Effets Thérapeutiques du Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Université Claude Bernard Lyon 1, UMR CNRS 5558, LBBE, Villeurbanne, France. (Evaluation of Renal Impairment Influence on Metabolic Drug Clearance using a Modelling Approach.)
Expression du rapport de l’aire sous la courbe pharmacocinétique (Rauc)
Lorsqu’un médicament est administré à dose réitérée, on atteint, sur le plan pharmacocinétique, un état d’équilibre caractérisé par la relation suivante : Poso = (CL/F) x Cmoy.
- Avec Poso = posologie, CL= clairance, F= biodisponibilité (fraction de la dose administrée ou du principe actif libéré par la forme pharmaceutique qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine systémique et la vitesse à laquelle se réalise ce processus), Cmoy= concentration moyenne du médicament.
- La posologie (Poso) est par exemple en mg/h, la clairance totale apparente du médicament (CL/F) en L/h et la concentration moyenne du médicament sur l’intervalle posologique (Cmoy) en mg/L.
Chez l’insuffisant rénal (IR), le but est en général d’adapter la posologie pour atteindre la même concentration Cmoy.
On a donc : Poso_IR = (CL/F)_IR x Cmoy
Il en résulte que : Poso / Poso_IR = (CL/F) / (CL/F)_IR
On peut montrer que ce rapport est égal au rapport AUC_IR / AUC, où AUC est l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du médicament administré à la posologie (Poso) chez des sujets à fonction rénale normale, et AUC_IR est l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du médicament administré à la même posologie (Poso) chez des sujets insuffisants rénaux.
On appelle ce rapport « Rauc » et il représente le facteur par lequel les concentrations sont multipliées chez l’insuffisant rénal si la posologie n’est pas adaptée.
Pour avoir des concentrations plasmatiques similaires à celles du sujet normorénal, il faut donc diviser la posologie par le facteur Rauc. Comme la fraction libre des médicaments peut être différente chez l’insuffisant rénal, et que l’effet dépend des concentrations libres, il faut en réalité considérer le Rauc libre.
Le modèle de l’outil CREeAT estime la valeur de Rauc libre. Le principe est le suivant : la clairance totale apparente (CL/F) est décomposée en 3 termes (clairance rénale, clairance métabolique, clairance autre).
- La variation de la clairance rénale et de la clairance métabolique en fonction de la clairance de la créatinine (CLcr) est décrite par des modèles semi-physiologiques dont les paramètres ont été ajustés pour chacune des molécules par régression non-linéaire à partir des données expérimentales publiées dans la littérature.
- La méthode d’estimation de CLcr est la formule de Cockroft & Gault, basée sur le poids idéal (1) pour éviter la surestimation du DFG chez le patient en surpoids. La clairance de la créatinine est exprimée en ml/min (donc non normalisée par la surface corporelle). La valeur normale de la CLcr (= CLcrstd) est fixée chez l’adulte à 125 ml/min. Elle n’est pas ajustée sur l’âge (chez l’adulte), afin de se conformer aux RCPs des médicaments. Lorsque CLcr est supérieur à CLcrstd = 125 ml/min, une augmentation de la posologie sera éventuellement recommandée.
Afin d’éviter de générer des alertes inutiles, et pour se rapprocher des RCPs des médicaments, les Rauc compris entre 0,67 et 1,5 donneront lieu à message présentant l’exposition prédite au médicament comme non à risque.
Mise à disposition complémentaire des recommandations des RCP des médicaments
Afin d’être exhaustif dans l’information apportée, CReAT présente également les données d’adaptation des posologies chez l’insuffisant rénal issues des RCPs des médicaments.
Les informations issues du modèle de prédiction peuvent parfois différer de celles retrouvées dans les RCPs. Cette différence repose notamment sur l’actualisation des données publiées et leur mise à jour par DDI-Predictor. En cas de discordance entre le RCP et DDI-Predictor : le choix de la source de l’adaptation est laissé à la discrétion des professionnels de santé.
Exemple :
Exemple : traitement par amoxicilline chez un patient présentant une clairance de la créatinine de 17 mL/min selon Cockroft & Gault. Le système calcul le facteur d’exposition au médicament par rapport à un individu normorénal. Ici, la concentration plasmatique en amoxicilline risque d’être multiplié par 7,1 pour ce patient patient insuffisant rénal. Compte tenu de ce risque de surexposition, le système estime la variation de la probabilité des effets indésirables les plus pertinents d’un point de vue clinique (en savoir plus).
Comparaison de l’outil CReAT avec les outils d’adaptation catégorielle
Historiquement, les outils digitaux d’aide à la prescription et à la dispensation (GPR®, RenAdaptor®) des médicaments en cas d’insuffisance rénale proposent des recommandations fondées sur les RCPs, des référentiels validés ou sur des données de la littérature, catégorielles, non personnalisées aux patients, sur la base de la classification des stades de l’IRC en fonction du DFG.
Ainsi, pour un même médicament, en utilisant ces outils, un professionnel de santé proposera à un patient présentant un DFG= 30 mL/min la même adaptation posologique qu’un patient présentant un DFG= 59 mL/min (c’est à dire un patient présentant une clairance rénale deux fois plus grande). A l’inverse, pour un médicament éliminé principalement par voie rénale, deux patients présentant l’un, un DFG à 28 mL/min et l’autre, un DFG à 32 mL/min, auront une posologie différente, alors que intuitivement, elle devrait être très proche.
CReAT est aujourd’hui le seul outil quantifiant l’exposition aux médicaments en cas de souffrance rénale. Contrairement aux approches traditionnelles catégorielles, l’outil proposé par Bimedoc permet/apporte :
✅ L’adaptation personnalisée des posologies par modèle de prédiction mathématique (in vivo mechanistic static model)
✅ Des performances sans précédent pour les patients, notamment ceux présentant des DFG proches des bornes catégorielles de la classification d’IRC
✅ Une prédiction quantitative de la variation d’exposition des médicaments y compris chez les patients hyper dynamiques rénaux (Clcreat >> 130 mL/min), proposant ainsi, le cas échéant, des augmentations de posologie
✅ Dans un contexte international : un modèle qui s’affranchit des doses pouvant différer pour un même médicament dans une même indication thérapeutique.
Performances et validation scientifique de l’outil CReAT
CReAT est le seul outil d’adaptation des posologies à la fonction rénale validé par un pourcentage de prédiction élevé.
Le pourcentage global de prédictions justes du Rauc (calculé en temps réel), correspondant au pourcentage de Rauc prédits par le modèle, compris entre 0,67 et 1,5 fois la valeur des Rauc correspondant observés dans la littérature est de :
La courbe de validation du modèle de prédiction ci-dessous, est mise à jour en temps réel à partir des Rauc prédits et observés de tous les médicaments de la base de données.
En ordonnée (Computed) : les valeurs de Rauc prédits par le modèle ; En abscisse (Observed) : les valeurs de Rauc retrouvés dans la littérature scientifique.
Perspectives
CReAT est le seul outil de prédiction quantitative de la variation d’exposition des médicaments chez les patients en état de souffrance rénale, sur le marché.
Aujourd’hui, la base de données CReAT propose 202 médicaments. L’équipe académique DDI Predictor s’engage à poursuivre l’implantation et la mise à jour de la base de données permettant de proposer plus de médicaments et d’améliorer encore la performance prédictive de l’outil.
Bientôt, CReAT sera directement intégré à l’outil d’analyse pharmaceutique Bimedoc Expert, proposant des recommandations d’adaptation des posologies au cours des différents actes de pharmacie clinique proposés par Bimedoc (conciliation médicamenteuse, priorisation, entretiens pharmaceutiques, bilan partagé de médications).
Here is CReAT.
Source de l’article
- David Busse et al. Evaluating prediction methods for glomerular filtration to optimize drug doses in obese and nonobese patients. Br J Clin Pharmacol. 2022 Jun;88(6):2973-2981.